在什么假设下，我们到底能识别什么：双向阴性对照的近端因果推断方法学

在2026年生物统计年会专题二中，我听了复旦大学附属中山医院黄丽红老师题为《基于双向阴性对照的近端因果推断方法学研究》的报告。整场报告的逻辑非常清晰：先回到因果推断最核心的难题——未测量混杂，再介绍团队前期在经验P值校正法上的成果，随后转向不依从RCT中的双阴性对照（DNC）应用，最后重点讨论Reg-PCI方法的两个关键问题及其改进。听完之后，我最大的感受是：因果推断的方法学创新，并不是简单追求模型更复杂，而是不断追问“在什么假设下，我们到底能识别什么”。

报告背景与前期基础

报告开头先点明，已测量混杂可以用IPW、倾向性评分等方法处理，但前提是所有重要混杂都已测量；而工具变量、孟德尔随机化虽可用于未测量混杂，却面临有效工具变量难获得、弱工具变量导致估计不稳定等问题。阴性对照因此成为近年来的新策略：阴性暴露对照（NCE）已知对结局无因果效应，阴性结局对照（NCO）已知不受暴露因果影响，二者与暴露-结局共享相似的混杂结构，即U-可比性。黄老师团队前期在《Journal of Clinical Epidemiology》发表的经验P值校正法，正是通过多个单向阴性对照构建经验零分布，对P值进行校正。其结论也很实在：优先选择满足U-可比性的阴性对照，质量优先于数量；若存在轻度混杂，至少纳入10—15个阴性对照，重度混杂建议30个以上；而且该方法并非总是降低检验效能，当偏倚方向与真实效应方向相反时，反而可能提高效能。

图1 阴性对照理论

DNC应用与Reg-PCI改进

接着，报告将DNC用于外科RCT中的不依从问题。外科RCT中，患者可能从手术组转到保守治疗组，或反向交叉，按实际治疗分析会引入未测量混杂。传统ITT、PP、AT各有偏倚，IV在低依从、小样本时MSE急剧增大，DiD在假设违反时明显不适用。DNC则通过建立混杂桥函数，同时利用NCE和NCO，在GMM矩条件下识别实际治疗效应。模拟研究基于SPORT试验参数，显示DNC在偏倚、MSE和覆盖率上均表现稳定，小样本下依然稳健。这让我意识到，DNC的价值不在于“替代RCT”，而在于为不依从场景提供敏感性分析工具。

报告的核心部分是对Reg-PCI的介绍与改进。Reg-PCI采用两阶段回归：第一阶段建立NCO（W）对暴露A、NCE（Z）和已测量混杂X的回归，第二阶段用W的预测值估计结局Y。但它有两个关键问题：一是假设暴露与结局严格线性，忽略U型、阈值、S型等非线性剂量-反应关系，导致模型设定偏误不随样本量增大而消除；二是忽略未测量效应修饰，即暴露效应可能随未测量混杂U变化，直接使用会加剧主效应偏倚。针对前者，黄老师提出Spline-PCI，用样条函数s_A(A)自适应估计剂量-反应曲线；针对后者，提出PCI-UEM，引入A×W交互项，在估计主效应的同时检验未测量效应修饰。模拟结果显示，Spline-PCI能恢复分段线型、抛物线型、S型、正弦波动型等曲线；PCI-UEM的主效应偏倚接近金标准Oracle，交互效应I类错误稳定在0.05附近。

图2 基于回归的近端因果推断法（Reg-Pci）两阶段回归模型

对“识别”更具体的理解

以前我阅读因果推断方法学文献时，常被公式和模型吸引，容易忽略作者为什么这样设定假设，总觉得方法越复杂越可靠。但黄老师整场报告都在强调“在什么假设下能识别什么”，这让我意识到，识别和估计是两回事。识别是理论层面的问题：目标因果量能否从观测数据中唯一确定；估计是统计层面的问题：有了识别公式后，用样本去估计它，并评价偏倚、方差和覆盖率。如果识别不成立，再复杂的模型也只是在拟合数据，估计不出真正的因果效应。这一点对我触动很大。

另一个收获是，阴性对照的选取需要非常谨慎。报告中反复强调U-可比性，说明阴性对照不是随便找两个变量就行。它必须与目标暴露-结局共享相似的混杂结构，否则提供不了关于未测量混杂的信息，校正也就无从谈起。以前我常把阴性对照当成一种技术性操作，觉得只要有变量就行。现在我才明白，阴性对照的质量直接决定方法能否成立，而质量依赖领域知识和DAG验证，不能靠数据驱动乱选。

报告中的模拟研究设计也让我印象深刻。无论是DNC用于不依从RCT，还是Spline-PCI和PCI-UEM的改进，黄老师团队都设置了多种场景：不同样本量、不同交叉率、不同混杂结构、不同曲线形态。这种细致的模拟不是为了展示方法多好，而是为了看清方法在什么条件下稳健、在什么条件下失效。我从中体会到，方法学论文的严谨不仅体现在公式推导上，也体现在对假设边界的诚实检验上。

Spline-PCI和PCI-UEM的提出，让我看到方法创新的另一种路径。它们不是凭空造一个新模型，而是针对Reg-PCI的两个具体局限：线性假设和未测量效应修饰。Spline-PCI用样条函数自适应估计剂量-反应曲线，PCI-UEM引入A×W交互项检验效应修饰。这些改进并不花哨，却直接回应了真实数据中常见的非线性与异质性。黄老师把前期经验P值校正法的应用建议讲得很具体，比如轻度混杂至少10—15个阴性对照，重度混杂建议30个以上，这种可操作的建议在方法学报告中并不多见，也让我觉得这些方法离实际研究并不遥远。

整场报告听下来，我印象最深的是黄老师团队对待方法学问题的态度：不是急于推出新方法，而是先看清旧方法在哪些场景下会失效，再针对性地改进。无论是经验P值校正法对阴性对照质量与数量的建议，还是Spline-PCI对非线性关系的处理、PCI-UEM对效应修饰的检验，背后都是一种务实的研究逻辑——把假设讲清楚，把边界划明白。这种思路让我意识到，做研究不一定要追求多么复杂的模型，但一定要清楚自己的方法适用于什么条件、不适用于什么条件。这对我今后阅读文献和开展分析都有很大启发，也是我此次参会最实在的收获。

供稿：潘利平

审校：冉竹逸

终审：米白冰