让有限样本“说更多话”：跨种族与跨性别的信息借力

本届年会专题九的几场报告，主题集中在复杂疾病的统计遗传学与因果推断方法上。其中，徐州医科大学曾平老师报告的《利用跨种族遗传相似性对代表性不足群体中的复杂疾病进行整合关联分析》，和山东大学刘璐老师报告的性别二态性精细定位方法（sdSuSiE），一个讲“跨种族”、一个讲“跨性别”，但底层问题是同一个：当目标人群的样本永远不够大时，能不能从别人的数据里借一点信息过来？我感兴趣的方向是慢性病，而慢性病的遗传研究几乎都绕不开“我们自己的队列不够大”这件事，所以这两场报告听起来格外亲切。

起点：样本量在涨，人群代表性没涨

曾老师先摆出一组数字：过去五年GWAS的平均样本量增加两倍以上，识别出的复杂疾病位点越来越多；但截至2024年4月，GWAS Catalog中94.46%的参与者是欧洲人群，亚洲人群只有3.73%，非洲人群仅占0.2%。换句话说，我们用来解释疾病机制的“知识库”，绝大部分是在欧洲人群里建起来的。而遗传背景不同，效应大小甚至方向都可能不一样，直接把结论搬到中国人群，风险并不小。

图1 GWAS参与者的人群代表性（曾平老师报告）

tranScore的思路：把效应拆成“能借的”和“借不来的”

tranScore的做法很“工科”：它不去复制欧洲人群的效应，而是把目标人群（东亚人群）的SNP效应拆成两部分——可以从辅助人群（欧洲人群）迁移过来的“共享效应”，以及本群体自己的“特异残余效应”。用层次模型写出来，就是把目标人群的SNP效应表示为“辅助人群效应矩阵×迁移强度”再加上该人群特有的残余效应：前者刻画可迁移的部分，迁移强度的方差则反映目标人群的特异信号有多大。接着构造两个统计量，一个检验共享效应能不能迁过来，一个在扣掉共享效应后检验本群体还有没有信号，联合零假设写成“迁移强度为零且特异效应方差为零”，再用Fisher、optim、adapt三种方式合并P值，并结合ACAT、HMP做综合。模拟中六种检验的Q-Q图都贴着对角线，I类错误控制得住；当存在来自辅助人群的间接效应时，效能明显高于完全不用欧洲人群信息的Score方法。更实用的是，它只需要GWAS汇数据和一套外部LD参考面板，不需要个体水平的数据——对暂时拿不到大型队列原始数据的我们来说，这一点相当友好。

八种慢病的实例：借来的信息到底管不管用

实例分析选了八种复杂疾病：2型糖尿病、高血压、心肌梗死、心力衰竭、肺癌、乳腺癌、COPD和白内障。目标人群是中国慢性病前瞻性研究（CKB），辅助人群是欧洲人群（GWAS Catalog或FinnGen R10），验证人群是日本生物样本库（BBJ）。用popcorn估计的跨种族遗传相关性平均约0.363，从2型糖尿病的0.040到高血压的0.798不等；基因水平上，约63.6%的基因（从T2D的37.1%到心衰的73.9%）其遗传效应决定系数R²达到显著。最终tranScore在CKB中识别出的基因数明显多于不考虑跨种族相似性的传统方法，其中约57.9%能在BBJ中重复（重复率从心衰的43.3%到2型糖尿病的65.4%）。报告也很坦率地列出了局限：目前只覆盖常见变异，罕见变异（MAF<0.01）没有涉及；还分不清一个基因里究竟是哪个SNP在起作用；也没有从机制上做验证。这种“把边界说清楚”的态度，比只报一个漂亮数字更让我信服。

换一个“人群”维度：性别也能借力

刘璐老师把同样的思路用在了性别上。她的问题是：许多复杂疾病和性状本身就存在性别差异，可常规做法要么男女合并分析、把只在某一性别中存在的信号“平均”掉，要么干脆分两半跑、样本量又都变小。sdSuSiE用一个共同效应和一个性别差异效应同时建模，把男女当作“两个人群”来做精细定位，并专门刻画两类效应之间因LD和性别特异遗传方差不同而产生的相关性（实测相关参数平均0.37，七成以上位点的绝对值超过0.1）。在UK Biobank的626个复杂性状上，它定位出的可信集覆盖率与PIP都校准得不错，功效高于单变量性别差异分析、逐步回归和SuSiE/MESuSiE改造版；在顺式eQTL中检出的性别差异eQTL比例为7.53%，而单变量分析只有0.49%。她举的例子是尿酸转运体SLC2A9（Glut9）：效应在男女之间差了近一倍（男性约0.51，女性约0.25），因为雌激素会下调它的表达——一个“遗传×性别”的交互，最后落在高尿酸和痛风的风险上。

小结

这两场报告给我的直接启发是：在慢性病研究里，“数据不够”未必只能靠“再收一批人”来解决，跨种族、跨性别的相似性本身就是可以利用的信息；关键在于把“能迁移的部分”和“本群体特有的部分”分开建模，而不是囫囵地做一次meta分析。当然前提也摆在那里——两个人群得真的相关，借来的信息还得在独立人群里验证过。

供稿：薛旭

审校：冉竹逸

终审：米白冰